DECRETO LEGISLATIVO 18 febbraio 1997, n. 44

Attuazione direttiva 93/39/CEE, che modifica le direttive 65/65/CEE, 75/318/CEE e 75/319/CEE relative ai medicinali.

note: Entrata in vigore del decreto: 21-3-1997 (Ultimo aggiornamento all'atto pubblicato il 21/06/2006)
Testo in vigore dal: 21-3-1997
al: 5-7-2006
aggiornamenti all'articolo
                   IL PRESIDENTE DELLA REPUBBLICA
 Visti gli articoli 76 e 87 della Costituzione;
 Vista  la  legge  6  febbraio  1996,  n.  52,  ed in particolare gli
articoli 1 e 34 e l'allegato A;
 Vista  la direttiva 93/39/CEE, del Consiglio del 14 giugno 1993, che
modifica  le direttive 65/65/CEE, 75/318/CEE e 75/319/CEE relative ai
medicinali;
 Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178;
 Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 541;
 Visto  il  regolamento (CEE) n. 2309/93, del Consiglio del 22 luglio
1993,  che stabilisce le procedure comunitarie per l'autorizzazione e
la  vigilanza  dei  medicinali  per  uso  umano  e  veterinario e che
istituisce un'Agenzia europea di valutazione dei medicinali;
 Vista  la  deliberazione  del Consiglio dei Ministri, adottata nella
riunione del 14 febbraio 1997;
 Sulla  proposta  del  Presidente  del  Consiglio  dei Ministri e del
Ministro  della  sanita',  di  concerto  con  i Ministri degli affari
esteri, di grazia e giustizia e del tesoro;
                                EMANA
                  il seguente decreto legislativo:
                               Art. 1

  1.  Al  decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, come modificato
dal  decreto  legislativo 30 dicembre 1992, n. 541, sono apportate le
seguenti modificazioni:
   a) all'articolo 7:
    1) dopo il comma 3, e' inserito il seguente:
  "3  bis.  Ai fini degli accertamenti di cui al presente articolo il
Ministero  della  sanita'  -  Dipartimento  per  la  valutazione  dei
medicinali  e  la  farmacovigilanza  -  puo'  avvalersi del personale
dell'Istituto  superiore  di  sanita', dell'Istituto superiore per la
prevenzione e la sicurezza sul lavoro, nonche' delle unita' sanitarie
locali, secondo le professionalita' occorrenti.";
    2) il comma 5 e' sostituito dal seguente:
  "5.  Al  personale  che  svolge gli accertamenti di cui al presente
articolo  e'  dovuto  un  compenso,  comprensivo  dell'indennita'  di
missione,  da  stabilirsi  con decreto del Ministro della sanita', di
concerto  con  il  Ministro del tesoro, da emanarsi entro e non oltre
sessanta  giorni  dalla  data  di  entrata  in  vigore  del  presente
decreto.";
   b) all'articolo 8:
    1) il comma 1 e' sostituito dal seguente:
  "1. Nessuna specialita' medicinale puo' essere immessa in commercio
senza  aver  ottenuto un'autorizzazione dal Ministero della sanita' o
un'autorizzazione  comunitaria  a  norma  del  Regolamento  (CEE)  n.
2309/93 del Consiglio, del 22 luglio 1993";
    2) al comma 2, alinea, tra le parole: "in commercio" e la parola:
"deve", sono inserite le seguenti:
", che deve essere stabilito nel territorio comunitario,";
    3)  al  comma  2, lettera e), sono aggiunte, in fine, le seguenti
parole:
  ";  se necessario, i motivi delle misure cautelative e di sicurezza
da   adottare   per   la  conservazione  del  prodotto,  per  la  sua
somministrazione  ai  pazienti  e  per  l'eliminazione  dei  residui,
unitamente  all'indicazione  dei  rischi  potenziali  che il prodotto
presenta per l'ambiente.";
    4) al comma 3, la lettera f) e' sostituita dalla seguente:
  "f) copia di ogni autorizzazione, ottenuta in un altro Stato membro
dell'Unione europea o in un paese terzo, ad immettere in commercio il
medicinale  di cui trattasi, unitamente all'elenco degli Stati membri
ove  sia in corso l'esame di una domanda di autorizzazione; copia del
riassunto delle caratteristiche del prodotto proposto dal richiedente
oppure approvato dalle autorita' competenti dello Stato membro; copia
dell'etichetta  proposta  dal richiedente o approvata dalle autorita'
competenti   dello   Stato   membro,  nonche',  in  caso  di  diniego
dell'autorizzazione,  sia  in uno Stato membro che in un paese terzo,
copia  della  documentazione dettagliata recante i motivi del diniego
stesso.  Le informazioni di cui alla presente lettera sono aggiornate
regolarmente.";
    5) al comma 4:
      a)  le  parole:  "I  documenti  previsti  ai numeri 2 e 3" sono
sostituite  dalle  seguenti:  "I documenti previsti alle lettere b) e
c)";
      b)  e'  aggiunto,  in  fine, il seguente periodo: "Ciascuno dei
documenti  previsti  al  comma  3,  lettera  c),  deve comprendere la
relazione di un esperto redatta e presentata in conformita' di quanto
previsto da disposizioni comunitarie;".
    6)  al  comma  5,  viene  aggiunto, in fine, il seguente periodo:
"Senza   pregiudizio  della  normativa  relativa  alla  tutela  della
proprieta'  industriale e commerciale, qualora sussistano particolari
motivi   di   tutela   della   salute  pubblica,  riconosciuti  dalla
Commissione  unica  del  farmaco,  il  disposto del presente comma si
applica  anche  a  specialita'  medicinali essenzialmente simili a un
prodotto  non ancora in commercio in Italia purche' gia' in commercio
da almeno dieci anni in uno Stato membro dell'Unione europea.";
      7)  al  comma  9  sono  eliminate le parole: "o descritti nella
letteratura scientifica presa a riferimento.";
      c) l'articolo 9 e' sostituito dal seguente:
                               "Art. 9
           Procedura per il rilascio dell'autorizzazione.
  1.  Fatto  salvo  quanto previsto dagli articoli 9-bis e 12-bis, il
Ministero  della  sanita'  adotta  le  proprie  determinazioni  sulla
domanda  di  autorizzazione  all'immissione  in  commercio  entro  il
termine  di  duecentodieci  giorni  dalla presentazione della domanda
stessa.
  2.  Quando  il  Ministero  della  sanita'  invita  il richiedente a
regolarizzare la domanda o ad integrare la documentazione, il termine
di  cui  al  comma  1  decorre  dalla data in cui sono forniti i dati
complementari richiesti.
  3. Prima di concedere l'autorizzazione, il Ministero della sanita':
   a)  verifica  la  conformita'  della documentazione presentata dal
richiedente alle disposizioni contenute nell'articolo 8, attenendosi,
nell'esame,   ai   criteri   indicati   nelle   direttive   e   nelle
raccomandazioni della Comunita' europea;
   b)  accerta  che  il  fabbricante  sia  in  grado  di  produrre  e
controllare  la  specialita'  medicinale  secondo  i metodi descritti
nella  documentazione ai sensi dell'articolo 8, comma 3, lettere a) e
b);
   c)  puo' sottoporre la specialita' medicinale, le relative materie
prime  ed  eventualmente  i prodotti intermedi o altri costituenti al
controllo  dell'Istituto  superiore  di  sanita' ai sensi del decreto
legislativo  30  giugno  1993,  n. 267, per accertare l'idoneita' dei
metodi  di  controllo  impiegati  dal  fabbricante  e descritti nella
documentazione;
   d)  acquisisce  il  parere della Commissione unica del farmaco, la
quale  e'  tenuta, inoltre, a redigere, in conformita' alla normativa
comunitaria,  una  relazione  di  valutazione e a formulare eventuali
osservazioni  sul  fascicolo  per  quanto  riguarda i risultati delle
prove  analitiche,  farmaco-tossicologiche  e cliniche del medicinale
interessato;  la relazione di valutazione e' aggiornata, su richiesta
del  competente  Dipartimento  del  Ministero  della  sanita',  dalla
Commissione   unica   del   farmaco  ogniqualvolta  pervengano  nuove
informazioni  rilevanti  ai  fini  della  valutazione della qualita',
sicurezza o efficacia del medicinale di cui trattasi.
  4. Con il decreto di autorizzazione sono approvati le etichette, le
quali    devono    recare,    fra    l'altro,    anche    il   numero
dell'autorizzazione,  ed i fogli illustrativi dei medicinali, nonche'
i riassunti delle caratteristiche del prodotto di cui all'articolo 8,
comma 3, lettera d).
  5.  Il  Ministero  della  sanita'  trasmette all'Agenzia europea di
valutazione dei medicinali (EMEA) copia dell'autorizzazione di cui al
comma 4, corredata del riassunto delle caratteristiche del prodotto.
  6.  Il Ministero della sanita', su proposta dell'Istituto superiore
di  sanita', sentita la Commissione unica del farmaco ed il Consiglio
superiore  di sanita', adotta il programma annuale di controllo delle
composizioni   dei   medicinali,   la   cui  attuazione  e'  affidata
all'Istituto superiore di sanita'.";
   d) dopo l'articolo 9 e' inserito il seguente articolo:
                             "Art. 9-bis
             Mutuo riconoscimento delle autorizzazioni.
  1.  Quando  riceve  una  domanda di autorizzazione di immissione in
commercio  ai  sensi  dell'articolo  9  della  direttiva 75/319/CEE e
successive  modificazioni,  il  Ministero  della sanita' decide sulla
domanda  nel  rispetto  della  procedura e dei termini previsti dalla
normativa comunitaria.
  2.  Il  Ministero della sanita', quando, nel corso dell'istruttoria
di  una  domanda  di  autorizzazione presentata successivamente al 31
dicembre  1997  ai  sensi  dell'articolo 8, comma 2, e' informato, ai
sensi dell'articolo 8, comma 3, lettera f), che un altro Stato membro
ha   autorizzato   il   medicinale   oggetto  della  domanda,  chiede
immediatamente  all'autorita'  dello  Stato  membro che ha rilasciato
l'autorizzazione  di trasmettergli la relazione di valutazione. Entro
novanta  giorni  dalla  ricezione  della  relazione di valutazione il
Ministero della sanita' riconosce la decisione del primo Stato membro
e  il  riassunto delle caratteristiche del prodotto da esso approvato
oppure,  se  ritiene  che l'autorizzazione del medicinale presenti un
rischio  per  la sanita' pubblica, attiva la procedura prevista dagli
articoli  10  e  seguenti  della  direttiva  75/319/CEE  e successive
modificazioni.
  3.  Per  le  domande  di autorizzazione presentate tra il 1 gennaio
1995  e  il 31 dicembre 1997, l'attivazione della procedura di cui al
comma 2 e' facoltativa.";
   e) all'articolo 11:
    1) il comma 2 e' sostituito dal seguente:
  "2.  Per  ottenere il rinnovo dell'autorizzazione, il titolare deve
presentare   domanda   al  Ministero  della  sanita',  non  oltre  il
novantesimo giorno precedente la data di scadenza, allegando l'elenco
di  tutte  le modifiche dell'autorizzazione originale autorizzate dal
Ministero della sanita' o, comunque, approvate ai sensi dell'articolo
12-bis, comma 4, nonche' un rapporto dettagliato dei casi di presunte
reazioni  avverse. In assenza del rapporto, che deve essere corredato
di  una  idonea  valutazione  scientifica  e  dei  dati relativi alle
vendite,  non  puo' avere luogo il rinnovo. Ai fini della valutazione
della   domanda,   il   Ministero   della  sanita'  tiene  conto,  in
particolare, dei dati di farmacovigilanza.";
    2) il comma 4 e' sostituito dal seguente:
  "4.  Il rinnovo dell'autorizzazione si riferisce all'autorizzazione
originale   di  un  medicinale  e  a  tutte  le  modifiche  di  detta
autorizzazione,  come  individuate  dal  Regolamento  (CE) n. 542/95,
della  Commissione, del 10 marzo 1995, intervenute fino alla data del
rinnovo;  il  mancato  rinnovo  di una autorizzazione comporta, salvo
diversa  determinazione ministeriale, l'automatica decadenza di tutte
le  modifiche della stessa autorizzate dal Ministero della sanita', o
approvate ai sensi dell'articolo 12 bis, comma 4.";
   f) dopo l'articolo 12 sono inseriti i seguenti articoli:
                            "Art. 12-bis
         Modifiche di scarsa rilevanza delle autorizzazioni.
  1.  In  deroga a quanto stabilito dall'articolo 12, comma 1, per le
modifiche secondarie delle autorizzazioni all'immissione in commercio
rilasciate  dal Ministero della sanita', elencate nell'allegato I, si
applicano le disposizioni del presente articolo.
  2.  Per  apportare una modifica secondaria il richiedente e' tenuto
ad inviare al Ministero della sanita' una notifica accompagnata dalla
documentazione  dimostrativa  del  soddisfacimento  delle  condizioni
previste dall'allegato I, da tutti i documenti stampati modificati in
conseguenza della richiesta.
  3.   Qualora  si  debbano  apportare  piu'  modifiche  ad  un'unica
autorizzazione,  si  deve  presentare  una notifica per ogni modifica
desiderata  e  ciascuna  notifica  deve contenere un riferimento alle
altre  presentate. E' sufficiente l'invio di una sola notifica quando
la  modifica dell'autorizzazione all'immissione in commercio comporti
necessariamente  altri  cambiamenti; in questo caso, la notifica deve
illustrare  il  rapporto  intercorrente  tra la modifica principale e
quelle conseguenti.
  4.  Trascorsi  trenta  giorni  dalla  data della nota del Ministero
della  sanita'  che  da'  atto della regolarita' della notifica senza
alcuna  ulteriore  comunicazione,  la  modifica notificata si intende
approvata.
  5.  Nell'ipotesi  prevista nel comma 3, secondo periodo, unitamente
alla  modifica principale, si intendono approvate, nel termine di cui
al  comma  4,  anche  le modifiche conseguenti, a condizione che esse
siano state chiaramente specificate nella notifica.
  6.    Quando   le   modifiche   riguardano   il   riassunto   delle
caratteristiche   del   prodotto,   l'etichettatura  o  il  foglietto
illustrativo,  l'interessato  e'  tenuto  a  trasmettere al Ministero
della   sanita'  copia  dei  testi  aggiornati  entro  trenta  giorni
dall'approvazione di cui al comma 4.
  7.  Le  modifiche derivanti dall'applicazione del presente articolo
sono  comunicate  dagli interessati al Ministero della sanita' e alle
Federazioni nazionali degli ordini dei medici chirurghi e odontoiatri
e  dei  farmacisti  e pubblicate, a spese degli interessati medesimi,
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, seconda parte, in
base a modello predisposto dal Ministero medesimo. Il Ministero della
sanita' provvede semestralmente a pubblicare nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana l'elenco delle modifiche intervenute.
  8. Relativamente ai medicinali disciplinati dagli articoli 20 e 22,
la  procedura  di  cui  al  presente  articolo  non si applica per le
modifiche  secondarie di cui ai numeri 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 24
e 25 dell'allegato I.
  9.   Con  decreto  del  Ministro  della  sanita'  vengono  adottate
modifiche  e  integrazioni dell'allegato I, tenuto conto di eventuali
modifiche dell'allegato I al Regolamento (CE) n. 542/95.
                             Art. 12-ter
             Variazioni restrittive delle autorizzazioni
per motivi di sicurezza.
  1.  In  deroga  alla  disciplina  di  cui  all'articolo  12-bis, il
titolare  dell'autorizzazione  all'immissione  in  commercio, qualora
notifichi  una modifica motivata da ragioni di sicurezza, consistente
nella  riduzione  delle  indicazioni  terapeutiche  o nella riduzione
della   posologia,   ovvero   nell'aggiunta  di  controindicazioni  o
avvertenze,  deve  adottare immediatamente la modifica stessa, in via
provvisoria,  qualora  non  vengano  sollevate  dal  Ministero  della
sanita' obiezioni entro le ventiquattro ore lavorative successive.";
   g) all'articolo 14:
    1)  al  comma  2, lettera e), sono aggiunte, in fine, le seguenti
parole:
"tenendo  conto  della  necessita'  di  adottare  metodi  scientifici
generalmente accettati.";
    2) il comma 7 e' sostituito dal seguente:
"7.  Con  il decreto che dispone, su rinuncia del titolare, la revoca
dell'autorizzazione  all'immissione  in  commercio di una specialita'
medicinale  o  che  dispone  una modifica di detta autorizzazione, il
Ministero  della  sanita', quando a cio' non ostino motivi di sanita'
pubblica,  concede  un  termine  per  il  ritiro  dal commercio della
specialita'  medicinale  oggetto  di  revoca  o  modifica. In caso di
modifiche  approvate  ai  sensi  dell'articolo  12-bis,  comma  4, e'
concesso  lo  smaltimento  delle  scorte della specialita' medicinale
oggetto di modifica, fatta salva diversa determinazione del Ministero
della sanita' per esigenza di tutela della sanita' pubblica.";
   h) l'articolo 19 e' sostituito dal seguente:
                              "Art. 19
     Mancata immissione e ritiro dal commercio di un medicinale
  1.  Qualora  un  medicinale  non  venga  immesso  in  commercio nel
territorio  nazionale  entro  sessanta giorni dalla data di inizio di
efficacia dell'autorizzazione rilasciata dal Ministero della sanita',
il responsabile dell'immissione in commercio e' tenuto ad avvisare il
Ministero  della  sanita'  del  ritardo  della commercializzazione e,
successivamente, dell'effettivo inizio della stessa.
  2.  Il  responsabile  dell'immissione  in commercio ha l'obbligo di
notificare   immediatamente   al   Ministero  della  sanita'  e  alle
competenti  autorita'  sanitarie  di altri Stati membri eventualmente
interessati  qualsiasi  iniziativa diretta a ritirare il prodotto dal
mercato  o a sospendere la commercializzazione. In tale eventualita',
il    Ministero    della    sanita'    provvede    alla   sospensione
dell'autorizzazione.".
  2.  Al  decreto  legislativo  29 maggio 1991, n. 178, modificato da
ultimo dal comma 1, e' aggiunto il seguente allegato:
                                                          "Allegato I
                                                    (articolo 12-bis)
              MODIFICHE SECONDARIE DI UN'AUTORIZZAZIONE
                     ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
  1.  Modifica  del  contenuto  dell'autorizzazione  alla produzione.
Condizioni  da  soddisfare: allegare l'autorizzazione alla produzione
(il richiedente deve essere il titolare dell'autorizzazione).
  2. Cambiamento di denominazione del medicinale.
Condizioni  da soddisfare: deve essere evitata ogni confusione con le
denominazioni  di  altri  medicinali  esistenti:  se si tratta di una
denominazione  comune,  il  cambiamento  deve  avvenire  nel seguente
ordine: dalla denominazione comune a quella di fantasia o alla DCI.
  3. Cambiamento di nome o di ragione sociale o denominazione sociale
o   indirizzo  del  titolare  dell'autorizzazione  all'immissione  in
commercio.
Condizioni da soddisfare: il titolare dell'autorizzazione deve essere
lo stesso soggetto o la stessa societa'.
  4.  Sostituzione di un eccipiente con un altro equivalente (esclusi
i coadiuvanti per vaccini e gli eccipienti di origine biologica).
Condizioni da soddisfare: identita' delle caratteristiche funzionali,
nessun  cambiamento  delle  modalita'  di  dissoluzione  per le forme
solide.
  5.  Eliminazione di un colorante o sostituzione di un colorante con
un altro.
Condizioni  da soddisfare: il colorante proposto deve essere conforme
al decreto ministeriale 27 febbraio 1996, n. 209.
  6. Aggiunta, eliminazione o sostituzione di un aroma.
Condizioni  da  soddisfare:  l'aroma  proposto deve essere conforme a
quanto  previsto  dal decreto legislativo 25 gennaio 1992, n. 107. 7.
Modifica  del  peso  dello  strato  di  copertura  delle  compresse o
dell'involucro delle capsule.
Condizioni  da  soddisfare:  nessun  cambiamento  delle  modalita' di
dissoluzione.
  8.  Modifica  della  composizione  qualitativa  del  materiale  del
condizionamento primario.
Condizioni  da  soddisfare:  il  materiale proposto per i contenitori
deve  essere  perlomeno equivalente al materiale approvato per quanto
riguarda   le   proprieta'  pertinenti  e  il  cambiamento  non  deve
riguardare i prodotti sterili.
  9. Eliminazione di un'indicazione.
Condizioni  da  soddisfare:  la  sicurezza  dell'uso  prolungato  del
medicinale  non  ha  destato  preoccupazione dal punto di vista della
farmacovigilanza,  della sicurezza preclinica o delle caratteristiche
qualitative. L'operazione deve essere giustificata.
  10. Eliminazione di una via di somministrazione.
Condizioni  da  soddisfare:  la  sicurezza  dell'uso  prolungato  del
medicinale  non  ha  destato  preoccupazione dal punto di vista della
farmacovigilanza,  della sicurezza preclinica o delle caratteristiche
qualitative.
  11. Cambiamento del produttore della sostanza attiva.
Condizioni da soddisfare: le specifiche, le procedure di sintesi e di
controllo  della  qualita'  devono  essere  identiche  a  quelle gia'
approvate, altrimenti occorre inviare un certificato della Farmacopea
europea che attesti l'idoneita' della nuova sostanza attiva.
  12.   Modifica  secondaria  del  processo  di  fabbricazione  delle
sostanze attive.
Condizioni  da  soddisfare:  le  specifiche non devono subire effetti
negativi;  non  si  devono  verificare  cambiamenti  delle proprieta'
fisiche,  nuove  impurita'  o cambiamenti del livello delle impurita'
che richiedano ulteriori studi sulla sicurezza.
  13. Dimensioni del lotto della sostanza attiva.
Condizioni  da  soddisfare:  i dati relativi ai lotti devono indicare
che  il cambiamento non influenza l'idoneita' della produzione ne' le
proprieta' fisiche.
  14. Modifica delle specifiche relative alla sostanza attiva.
Condizioni  da  soddisfare:  le  specifiche  devono essere rafforzate
oppure devono essere introdotti nuove prove o nuovi limiti.
  15. Modifica secondaria della produzione del medicinale.
Condizioni  da  soddisfare:  le specifiche relative al medicinale non
devono  subire  effetti negativi; il nuovo processo deve dare origine
ad  un  prodotto  identico  per  quanto  attiene  alla qualita', alla
sicurezza e all'efficacia.
  16. Modifica della dimensione dei lotti del prodotto finito.
Condizioni   da   soddisfare:   la   modifica  non  deve  influenzare
l'idoneita' della produzione.
  17. Modifica delle specifiche relative al medicinale.
Condizioni  da  soddisfare:  le  specifiche  devono essere rafforzate
oppure devono essere introdotti nuove prove e nuovi limiti.
  18.  Sintesi  o  recupero  di  eccipienti  non  facenti parte della
Farmacopea, ma descritti nella documentazione originale.
Condizioni  da  soddisfare:  le  specifiche non devono subire effetti
negativi,  non si devono verificare nuove impurita' o cambiamenti nel
livello  delle impurita' che richiedano ulteriori studi in materia di
sicurezza,  non devono risultare cambiamenti nelle proprieta' fisico-
chimiche.
  19. Modifica delle specifiche relative agli eccipienti contenuti in
un  medicinale (esclusi i coadiuvanti per vaccini e gli eccipienti di
origine biologica).
Condizioni  da  soddisfare:  le  specifiche  devono essere rafforzate
oppure devono essere introdotti nuove prove e nuovi limiti.
  20.  Prolungamento  della durata di validita' del prodotto prevista
al momento dell'autorizzazione.
Condizioni  da  soddisfare:  devono  essere stati realizzati studi di
stabilita'  da  allegare  al  protocollo  approvato  al  momento  del
rilascio  dell'autorizzazione  all'immissione  sul mercato; gli studi
devono  indicare  che le specifiche relative alla durata di validita'
concordate  sono  ancora soddisfatte; la durata di validita' non deve
superare i cinque anni.
  21.  Modifica  della  durata  di  validita'  dopo  l'apertura della
confezione.
Condizioni   da  soddisfare:  gli  studi  devono  dimostrare  che  le
specifiche  relative  alla durata di validita' concordata sono ancora
rispettate.
  22. Modifica della durata di validita' dopo la ricostituzione.
Condizioni   da  soddisfare:  gli  studi  devono  dimostrare  che  le
specifiche  relative alla durata di validita' concordata del prodotto
ricostituito sono ancora rispettate.
  23. Cambiamento delle condizioni di conservazione.
Condizioni  da  soddisfare:  devono  essere stati realizzati studi di
stabilita'  da  allegare  al  protocollo  approvato  al  momento  del
rilascio  dell'autorizzazione  all'immissione  sul mercato; gli studi
devono  indicare  che le specifiche relative alla durata di validita'
concordata siano ancora rispettate.
  24.  Cambiamento  delle  procedure  di prova relative alla sostanza
attiva.
Condizioni da soddisfare: i risultati delle prove di convalida devono
indicare  che  le nuove procedure di prova sono perlomeno equivalenti
alle precedenti.
  25. Cambiamento delle procedure di prova dei medicinali.
Condizioni  da  soddisfare:  le specifiche relative al medicinale non
devono  subire effetti negativi; i risultati delle prove di convalida
devono indicare che la nuova procedura di prova e' almeno equivalente
alla precedente.
  26.  Modifiche  legate ai supplementi aggiunti alla Farmacopea, (se
negli  incartamenti  si  fa  riferimento all'edizione "attuale" della
Farmacopea;  non  occorre  alcuna  notifica,  purche' la modifica sia
apportata entro sei mesi dall'adozione della monografia).
Condizioni  da  soddisfare: la modifica deve essere apportata al solo
fine di attuare nuove disposizioni previste dal supplemento.
  27.  Cambiamento  delle procedure di prova relative agli eccipienti
non inseriti nella Farmacopea.
Condizioni da soddisfare: i risultati delle prove di convalida devono
indicare  che  la nuova procedura di prova e' almeno equivalente alla
precedente.
  28.    Cambiamento   delle   procedure   di   prova   relative   al
condizionamento primario.
Condizioni da soddisfare: i risultati delle prove di convalida devono
indicare  che  la  nuova  procedura  e'  perlomeno  equivalente  alla
precedente.
  29. Cambiamento delle procedure di prova relative ai dispositivi di
somministrazione.
Condizioni da soddisfare: i risultati delle prove di convalida devono
indicare   che   la   nuova  procedura  e'  almeno  equivalente  alla
precedente.
  30. Modifica della forma del contenitore.
Condizioni da soddisfare: il prodotto non deve subire nel contenitore
modifiche  di  qualita'  e  di  stabilita',  non si devono verificare
cambiamenti nelle interazioni contenitore prodotto.
  31.  Modifica  delle  impressioni,  delle  punzonature  o  di altri
contrassegni  (eccetto  le incisioni) apposti sulle compresse o delle
impressioni sulle capsule.
Condizioni  da  soddisfare:  i nuovi contrassegni non devono generare
confusione con altre compresse o capsule.
  32. Cambiamento di dimensione delle compresse, delle capsule, delle
suppose   e  dei  pessari  (ovuli)  in  assenza  di  modifiche  della
composizione quantitativa e della massa media.
Condizioni  da  soddisfare:  non si deve verificare alcun cambiamento
delle modalita' di dissoluzione".
          AVVERTENZA:
           Il  testo  delle  note  qui pubblicato e' stato redatto ai
          sensi dell'art. 10, commi 2 e  3,  del  testo  unico  delle
          disposizioni     sulla     promulgazione    della    legge,
          sull'emanazione dei decreti del Presidente della Repubblica
          e sulle pubblicazioni ufficiali della Repubblica  italiana,
          approvato  con  decreto  del Presidente della Repubblica 28
          dicembre 1985, n. 1092,  al  solo  fine  di  facilitare  la
          lettura delle disposizioni di legge modificate o alle quali
          e'  operato  il  rinvio.    Restano  invariati  il valore e
          l'efficacia degli atti legislativi qui trascritti.
           Per le  direttive  CEE  vengono  forniti  gli  estremi  di
          pubblicazione  nella  Gazzetta  ufficiale  delle  Comunita'
          europee (GUCE).
          Note alle premesse:
           - L'art. 76 della Costituzione stabilisce che  l'esercizio
          della  funzione  legislativa  non  puo'  essere delegato al
          Governo se non con determinazione  di  principi  e  criteri
          direttivi  e  soltanto  per  tempo  limitato  e per oggetti
          definiti.
           - L'art. 87 della Costituzione conferisce, tra l'altro, al
          Presidente della Repubblica  il  potere  di  promulgare  le
          leggi  e  di  emanare i decreti aventi valore di legge ed i
          regolamenti.
           La legge 6 febbraio 1996, n.  52,  riguarda  "Disposizioni
          per  l'adempimento  di obblighi derivanti dall'appartenenza
          dell'Italia alle  Comunita'  europee  -  legge  comunitaria
          1994".  Gli  articoli  1  e  28  della suddetta legge cosi'
          recitano:
           "Art. 1. (Delega al Governo per l'attuazione di  direttive
          comunitarie). - 1. Il Governo e' delegato ad emanare, entro
          il termine di un anno dalla data di entrata in vigore della
          presente  legge,  i  decreti  legislativi  recanti le norme
          occorrenti  per  dare  attuazione  alle  direttive comprese
          nell'elenco di cui all'allegato A.   Ove ricorrano  deleghe
          al  Governo per l'emanazione di decreti legislativi recanti
          le norme occorrenti  per  dare  attuazione  alle  direttive
          comunitarie  o  sia  prevista  l'emanazione  di regolamenti
          attuativi, tra i principi e  i  criteri  generali  dovranno
          sempre  essere  previsti  quelli  della piena trasparenza e
          della imparzialita' dell'attivita' amministrativa, al  fine
          di garantire il diritto di accesso alla documentazione e ad
          una  corretta  informazione dei cittadini, nonche' nei modi
          opportuni, i diritti dei consumatori e degli utenti".
           "Art. 28 (Medicinali per uso umano: criteri di  delega)  -
          1.    L'attuazione  della direttiva 93/39/CEE del Consiglio
          sara' informata ai seguenti principi e criteri direttivi:
           a) prevedere  che  il  Ministro  della  sanita'  trasmetta
          annualmente  al Parlamento una relazione sull'attivita' del
          servizio di farmacovigilanza;
           b) prevedere  che  il  responsabile  della  immissione  in
          commercio  di  un  medicinale  sia stabilito nel territorio
          della Comunita' europea precisando che,  per  i  medicinali
          gia' autorizzati alla data di entrata in vigore del decreto
          legislativo,  tale disposizione si applica in occasione del
          rinnovo quinquennale dell'autorizzazione all'immissione  in
          commercio;
           c)  prevedere  che la Commissione unica del farmaco di cui
          all'articolo 7 del decreto legislativo 30 giugno  1993,  n.
          266  predisponga  la  relazione  di  valutazione  sui nuovi
          medicinali  di   cui   viene   richiesta   l'autorizzazione
          all'immissione in commercio, secondo quanto stabilito dalla
          normativa comunitaria;
           d)  prevedere  che  le  tariffe  e  i diritti dovuti dagli
          interessati per l'esame di domande di  autorizzazione  alla
          immissione  in  commercio  di  medicinali  o  di domande di
          modifica  di  autorizzazioni  gia'   concesse   non   siano
          inferiori  a  un  decimo  ne'  superiori  a un quinto degli
          importi dei corrispondenti diritti dell'Agenzia europea  di
          valutazione dei medicinali;
           e)  stabilire  i  requisiti minimi che devono possedere la
          persona responsabile della farmacovigilanza e  il  relativo
          servizio;  tale  responsabile  deve essere persona distinta
          dal responsabile  del  servizio  scientifico  previsto  dal
          decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 541 ma deve essere
          posto  in  condizione  di usufruire di tutti i dati di tale
          servizio; la persona  responsabile  della  farmacovigilanza
          esercita   le   sue   funzioni   anche  con  riguardo  alle
          specialita'  medicinali  la  cui   commercializzazione   e'
          affidata  ad  altre  imprese,  ai sensi dell'articolo 7 del
          citato decreto legislativo n. 541 del 1992;
           f) prevedere che alle modifiche di minore rilevanza di una
          autorizzazione gia'  concessa  possa  provvedersi  mediante
          semplice notifica da parte dell'interessato, analogamente a
          quanto   previsto   per   i   medicinali  disciplinati  dal
          regolamento (CEE) n. 2309/93 del Consiglio.
           2.  E'  istituito  presso  il Ministero della sanita', nei
          limiti  degli  stanziamenti   iscritti   nello   stato   di
          previsione   della  spesa  dello  stesso  Ministero  e  dei
          contingenti  previsti  dagli  organici,  un   servizio   di
          farmacovigilanza,    denominato    Dipartimento    per   la
          valutazione dei medicinali e la  farmacovigilanza,  analogo
          ai  servizi  di  rilevazione  e  sorveglianza  istituiti in
          ambito europeo, anche al fine di assicurare la sicurezza  e
          il   corretto   uso   dei   farmaci.  Il  responsabile  del
          Dipartimento  deve  rispondere  ai  requisiti   tecnici   e
          scientifici,  stabiliti  con regolamento da emanare, a cura
          del  Ministro  della  sanita'  in  conformita'   a   quelli
          richiesti  a  livello  internazionale  tra  i  quali  siano
          ricompresi  rapporti  di   trasparenza   con   le   aziende
          produttrici.   Il   Dipartimento  si  avvale  dell'Istituto
          superiore di sanita', della Commissione unica del  farmaco,
          del  Consiglio  superiore  di sanita', delle regioni, delle
          unita' sanitarie locali,  delle  aziende  ospedaliere,  dei
          medici   di   medicina   generale,  delle  farmacie,  delle
          associazioni dei consumatori, delle aziende  produttrici  e
          degli  informatori scientifici dei farmaci. Il Dipartimento
          provvede oltreche' all'espletamento di ogni altra  funzione
          in materia farmaceutica e di presidi medico-chirurgici gia'
          di  competenza  del  Dipartimento  della  prevenzione e dei
          farmaci di cui all'articolo 4, comma  4,  del  decreto  del
          Presidente  della  Repubblica  2 febbraio 1994, n. 196 alla
          elaborazione di studi di  ricerche  sull'utilizzazione  dei
          farmaci,    sulla    epidemiologia   e   eziologia,   sulla
          farmacovigilanza attiva e sulla  interpretazione  dei  dati
          ottenuti  nonche'  alla  predisposizione dei registri della
          popolazione per la farmacoepidemiologia da  destinare  alle
          regioni.  Con  il  regolamento  che definisce l'ordinamento
          delle  competenze  del  Dipartimento  sono  modificate   in
          conformita'    le   competenze   del   Dipartimento   della
          prevenzione e dei farmaci definite all'articolo 4, comma 4,
          del decreto del  Presidente  della  Repubblica  2  febbraio
          1994, n. 196.".
           -    L'argomento    delle   direttive   citate   importato
          nell'allegato A alla legge n. 52/1996, e' il seguente:
           "93/40/CEE: Direttiva del Consiglio, del 14  giugno  1993,
          che  modifica  le  direttive 81/851/CEE e 81/852/CEE per il
          ravvicinamento  delle  legislazioni  degli   Stati   membri
          relative ai medicinali veterinari";
           "93/41/CEE:  Direttiva  del Consiglio, del 14 giugno 1993,
          che abroga la direttiva  87/22/CEE  per  il  ravvicinamento
          delle  disposizioni  nazionali  concernenti l'immissione in
          commercio dei medicinali di alta tecnologia, in particolare
          di quelli derivati dalla biotecnologia".
           - La direttiva 93/39/CEE e' pubblicata in G.U.C.E. L.  214
          del 24 agosto 1993.
           -  La  direttiva 65/65/CEE e' pubblicata in G.U.C.E. L. 22
          del 9 febbraio 1965.
           - La direttiva 75/318/CEE e' pubblicata in G.U.C.E. L. 147
          del 9 giugno 1975.
           - La direttiva 75/319/CEE e' pubblicata in G.U.C.E. L. 147
          del 9 giugno 1975.
           -  Il D.Lgs. 29 maggio 1991, n. 178, concerne "Recepimento
          delle  direttive  della  Comunita'  economica  europea   in
          materia di specialita' medicinali".
           -  D.Lgs.  30 dicembre 1992, n. 541, concerne: "Attuazione
          della direttiva 92/28/CEE concernente  la  pubblicita'  dei
          medicinali per uso umano".
           -  Il  regolamento  (CEE)  n. 2309/93 del Consiglio del 22
          luglio 1993 e' pubblicato in G.U.C.E.  24  agosto  1993  n.
          214.
          Note all'art. 1:
           -  Per  quanto  concerne il D.Lgs. 29 maggio 1991, n. 178,
          ved. note alle premesse.
           - Per quanto concerne il D.Lgs. 30 dicembre 1992, n.  541,
          ved. note alle premesse.
           - Il testo vigente dell'art. 8, del D.Lgs. 29 maggio 1991,
          n. 178, e' il seguente:
           "Art.  8.  (Autorizzazione  all'immissione in commercio di
          una  specialita'  medicinale).  -  1.  Nessuna  specialita'
          medicinale  puo'  essere  immessa  in  commercio senza aver
          ottenuto un'autorizzazione dal Ministero  della  sanita'  o
          un'autorizzazione comunitaria a norma del Regolamento (CEE)
          n. 2309/93 del Consiglio, del 22 luglio 1993.
           2.   Per  ottenere  il  rilascio  dell'autorizzazione,  il
          responsabile dell'immissione in commercio che  deve  essere
          stabilito  nel  territorio  comunitario, deve presentare al
          Ministero competente  domanda  contenente  le  informazioni
          seguenti:
           a)-d) (omissis);
           e)   posologia,   forma   farmaceutica,   modo  e  via  di
          somministrazione, durata di stabilita';  se  necessario,  i
          motivi  delle misure cautelative e di sicurezza da adottare
          per   la   conservazione   del   prodotto   per   la    sua
          somministrazione  ai  pazienti  e  per  l'eliminazione  dei
          residui, unitamente all'indicazione dei  rischi  potenziali
          che il prodotto presenta per l'ambiente.
           3. Alla domanda devono essere allegati:
           a)-e) (omissis);
           f)  copia  di  ogni  autorizzazione,  ottenuta in un altro
          Stato membro dell'Unione europea o in un  paese  terzo,  ad
          immettere  in  commercio  il  medicinale  di  cui trattasi,
          unitamente all'elenco degli Stati membri ove sia  in  corso
          l'esame   di  una  domanda  di  autorizzazione;  copia  del
          riassunto delle caratteristiche del prodotto  proposto  dal
          richiedente  oppure  approvato  dalle  autorita' competenti
          dello  Stato  membro;  copia  dell'etichetta  proposta  dal
          richiedente  o  approvata  dalle autorita' competenti dello
          Stato    membro,    nonche',    in    caso    di    diniego
          dell'autorizzazione sia in uno Stato membro che in un paese
          terzo,  copia  della  documentazione dettagliata, recante i
          motivi del diniego stesso.  Le  informazioni  di  cui  alla
          presente lettera sono aggiornate regolarmente.
           4.  I  documenti previsti alle lettere b) e c) del comma 3
          devono essere elaborati e firmati da persone qualificate ed
          esperte, secondo le disposizioni stabilite con decreto  del
          Ministro  della sanita', tenuto conto delle direttive della
          Comunita'  economica  europea.    Ciascuno  dei   documenti
          previsti  al  comma  3,  lettera  c),  deve  comprendere la
          relazione di un esperto redatta e presentata in conformita'
          di quanto previsto da disposizioni comunitarie.
           5.  Il  richiedente  l'autorizzazione  all'immissione   in
          commercio  non  e' tenuto a fornire i risultati delle prove
          farmacologiche, tossicologiche e cliniche sul  prodotto  se
          e'  in grado di dimostrare che la specialita' medicinale e'
          essenzialmente  simile,  in  conformita'  alle  indicazioni
          eventualmente  fornite dalle competenti autorita' CEE, a un
          prodotto in commercio in Italia, che risulti autorizzato da
          almeno dieci anni in uno Stato  della  Comunita'  economica
          europea  secondo  le  disposizioni  comunitarie  in vigore.
          Senza pregiudizio  della  normativa  relativa  alla  tutela
          della   proprieta'   industriale   e  commerciale,  qualora
          sussistano  particolari  motivi  di  tutela  della   salute
          pubblica, riconosciuti dalla Commissione unica del farmaco,
          il   disposto   del  presente  comma  si  applica  anche  a
          specialita' medicinali essenzialmente simili a un  prodotto
          non ancora in commercio in Italia purche' gia' in commercio
          da  almeno  dieci  anni  in  uno  Stato  membro dell'Unione
          europea.
           6.-8. (omissis).
           9. Le disposizioni dei commi 5, 6 e7 non si applicano alle
          specialita'   medicinali    che    prevedono    indicazione
          terapeutiche,  via  di  somministrazione o utilizzazione di
          dosaggi  differenti  rispetto   a   quelli   dei   prodotti
          commercializzati.
           10.-11. (omissis).
           -  Il  D.Lgs.  30  giugno  1993,  n.  267:  "Riordinamento
          dell'Istituto superiore di sanita', a  norma  dell'art.  1,
          comma 1, lettera h), della legge 23 ottobre 1992, n. 421".
           - La direttiva 75/319/CEE e' pubblicata in G.U.C.E. L. 147
          del 9 giugno 1975.
           -  Il  regolamento  (CE)  n.  542/95  del 10 marzo 1995 e'
          pubblicato in G.U.C.E. L. 55 dell'11 marzo 1995.
           - L'allegato I al  regolamento  n.  542/95  concerne:  "le
          modifiche    secondarie    (tipo   I)   di   autorizzazione
          all'immissione sul mercato di cui all'art. 3, paragrafo 1.
           - Il testo vigente dell'art. 14, comma 2, lettera  e),  e'
          il  seguente:  "2.  La  revoca,  che comporta il definitivo
          ritiro  dal  commercio  della  specialita'  medicinale,  e'
          disposta quando:
           a)-d) (omissis).
           e)  non sono stati eseguiti controlli sul prodotto finito,
          o sui componenti, o su prodotti intermedi di fabbricazione,
          o il  titolare  dell'autorizzazione  non  prova  l'avvenuta
          esecuzione  dei  controlli  stessi  ai sensi dell'art. 3, o
          omette di apportare  al  metodo  di  analisi  le  modifiche
          necessarie  per  un controllo piu' sicuro della specialita'
          medicinale,  alla  luce  dell'aggiornamento  tecnico  e del
          progresso scientifico, tenendo conto  della  necessita'  di
          adottare metodi scientifici generalmente accettati."
           -  Il D.M. 27 febbraio 1996, n. 209 concerne: "Regolamento
          concernente  la  disciplina   degli   additivi   alimentari
          consentiti  nella preparazione e per la conservazione delle
          sostanze  alimentari  in  attuazione  delle  direttive   n.
          94/34/CE,  n.  94/35/CE,  n.  94/36/CE,  n.    95/2/CE e n.
          95/31/CE".
           - Il D.Lgs. 25 gennaio 1992, n. 107 concerne:  "Attuazione
          delle  direttive 88/388/CEE e 91/71/CEE relative agli aromi
          destinati ad essere impiegati nei prodotti alimentari ed ai
          materiali di base per la loro preparazione".